Fue elegido candidato del PRI a la Presidencia de la República en 1957, resultándo ganador de la contienda. Toma posesión de su cargo el 1o. de diciembre de 1958.
Durante el mandato de Adolfo López Mateos, México entró al marco del crecimiento mundial logrando que crecieran los sectores de la economía, particularmente la industria y los servicios con capital nacional e importantes inversiones extranjeras.
El Estado de México adquirió la mayoría de las acciones de las empresas generadoras de energía eléctrica. Se mejoró el nivel socioeconómico de los mexicanos y la industria creció un 51.9% como resultado de significativas inversiones en los sectores automotriz, petroquímico, mecánico y de papel.
Logró la reintegración al territorio mexicano del Chamizal por los Estados Unidos de Norteamérica, que se había perdido por un cambio en el curso del Río Bravo. Y Se constituyó la Comisión de Balsas para el fomento económico de esa cuenca.
Se reformó la Constitución de la República para establecerse la participación de las minorías en el Congreso de la Unión, además de la los diputados del partido. Por su iniciativa fueron aprobadas las nuevas Leyes Orgánicas de Secretarías de Estado y Federales de Turismo y del Trabajo.
En materia educativa luchó por el funcionamiento de la Universidad Profesional Zacatenco del Instituto Politécnico Nacional; por la creación del Instituto Nacional de Protección a la Infancia(INPI), la edificación de los Museos de Arte Moderno, de Historia Natural y Nacional de Antropología. Se creo el Centro Internacional de Investigaciones del Maíz y el Trigo.
Se impulsó la educación pública al establecerse el libro de texto gratuito en las escuelas primarias. Se mejoró la alimentación infantil con el incremento de los desayunos escolares.
Continuó con el reparto de las tierras a los trabajadores del campo. Se puso en marcha el mandato constitucional que establece el reparto de utilidades a los trabajadores y sentó los lineamientos para la fijación de los salarios mínimos. Se creo el Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, ISSSTE.
Consigió reprimir los movimientos de ferrocarrileros(sindicato no oficialista dirigido por Demetrio Vallejo), maestros y telefonistas. La huelga ferrocarrilera fue declarada inexistente e ilegal por las autoridades laborales, cesados miles de trabajadores, sus líderes encarcelados y las instalaciones ferroviarias tomadas por el ejército.
